Philadelphia-kromosomet opstår som et resultat af en spontan mutation, der forekommer tilfældigt. Opdagelsen af Philadelphia-kromosomet var det første bevis i medicinens historie, at genetik var knyttet til udviklingen af kræft. Hvad er Philadelphia-kromosomet? Hvilke sygdomme kan det ledsage? Hvad er virkningerne af Philadelphia-kromosomet?
Indholdsfortegnelse
- Hvordan er det menneskelige genetiske materiale organiseret? Hvad er kromosomer?
- Hvad er Philadelphia-kromosomet?
- Hvorfor dannes Philadelphia-kromosomet?
- Philadelphia kromosom og neoplastiske processer
- Philadelphia-kromosomets rolle i diagnosen og behandlingen af leukæmier
Philadelphia-kromosomet er en lidelse i organisationen af det humane genetiske materiale, der er forbundet med en disposition til udviklingen af blodkræft - leukæmier. I 1959 studerede to amerikanske forskere, der arbejder i Philadelphia, blodcellerne hos patienter, der lider af kronisk myeloid leukæmi (CML). Mens de gennemførte eksperimenterne, bemærkede de tilstedeværelsen af unormalt konstruerede, forkortede kromosomer. Denne ulighed, typisk for nogle hæmatologiske maligniteter, blev senere kaldet Philadelphia-kromosomet.
Hvordan er det menneskelige genetiske materiale organiseret? Hvad er kromosomer?
Før vi behandler den detaljerede beskrivelse af Philadelphia-kromosomet, er det værd at kort introducere den korrekte organisation af det humane genetiske materiale.
Hver celle i vores krop har en genetisk kode - en dobbelt streng af DNA, der indeholder al den information, der er nødvendig for den rette udvikling og aktivitet af denne celle. Det er ikke svært at gætte, at mængden af denne information er enorm, hvilket gør DNA-strengen ufatteligt lang. DNA i denne form ville ikke have en chance for at passe ind i cellekernen - så det skal være specielt komprimeret og pakket. Disse tæt snoede "bundter" af DNA kaldes kromosomer.
Korrekt indeholder hver celle et sæt på 23 par kromosomer til i alt 46 kromosomer. I hvert par arves det ene kromosom fra moderen og det andet fra faderen. Det sidste par kromosomer kaldes kønskromosomer - disse er XX-kromosomerne hos kvinden og XY-kromosomerne hos hannen.
Hvert kromosom har en hel masse gener, der afhængigt af kroppens behov kan aktiveres eller deaktiveres på et givet tidspunkt. Hvilke gener er i aktiveret tilstand oversættes til den faktiske aktivitet i cellen - hvad enten den multiplicerer i øjeblikket, producerer den proteiner eller hviler den.
Menneskeligt DNA, pakket i kromosomer, forbliver konstant i brug - det styrer konstant cellens aktivitet. DNA kan ændres og beskadiges under de daglige processer i cellekernen. Sådanne ændringer i det genetiske materiale kaldes mutationer.
Mutationer kan have forskellige størrelser og konsekvenser. Visse minimalt fordelte mutationer har ofte ingen effekt på cellelivet. Store mutationer, der ændrer strukturen i hele kromosomer, kaldes strukturelle kromosomafvigelser.
Cellen har en lang række forsvarssystemer til konstant at fjerne nye mutationer. Desværre kan DNA-reparationssystemer på grund af nogle faktorer (for eksempel aldring af kroppen eller miljøfaktorer såsom ioniserende stråling) blive ineffektive. I en sådan situation bliver mutationen permanent og kan føre til udviklingen af en genetisk sygdom.
Hvad er Philadelphia-kromosomet?
Philadelphia-kromosomet er et eksempel på en kromosomstrukturforstyrrelse. Gensidig translokation er ansvarlig for dens dannelse, dvs. en type mutation, hvor to kromosomer bryder og udveksler fragmenter af deres arme med hinanden.
Philadelphia-kromosomet dannes, når udvekslingen finder sted mellem kromosom 9 og 22. Den gensidige translokation fører til en forlængelse af kromosom 9 og en forkortelse af kromosom 22.
Som et resultat af cytogenetisk undersøgelse er tilstedeværelsen af Philadelphia-kromosomet i celler skematisk markeret t (9; 22) (q34; q11) - denne forkortelse angiver udvekslingen af specifikke fragmenter af lange arme (q) mellem kromosomer 9 og 22.
Hvorfor dannes Philadelphia-kromosomet?
Selvom Philadelphia-kromosomet er en genetisk lidelse, er det ikke et arveligt træk. Philadelphia-kromosomet opstår som et resultat af en spontan mutation, der forekommer tilfældigt - det er ukendt, hvorfor det forekommer hos nogle mennesker og ikke hos andre.
Den eneste miljøfaktor, der har vist sig at være forbundet med en øget risiko for Philadelphia-kromosomdannelse (såvel som andre genomiske ændringer) er eksponering for ioniserende stråling.
Philadelphia kromosom og neoplastiske processer
Nu hvor vi ved, hvordan Philadelphia-kromosomet dannes, er det værd at spørge: hvad er virkningerne af dets tilstedeværelse i cellen? Desværre har udskiftningen af kromosomfragmenter, ud over at ændre deres udseende, meget mere alvorlige konsekvenser.
Det skal bemærkes her, at specifikke fragmenter af genetisk materiale overføres mellem kromosomer. I tilfældet med Philadelphia-kromosomet overføres BCR-genet fra kromosom 22 til regionen af ABL-genet, der ligger på kromosom 9. På denne måde oprettes det såkaldte fusionsgen, dvs. oprettet ved sammenføjning af to gener.
ABL-genet tilhører en unik gruppe gener kaldet proto-onkogener. Under normale forhold forbliver dens funktion under konstant overvågning - genet "overvåges konstant", så det ikke bliver overaktiveret. Kombination af BCR-ABL-gener forårsager et tab af denne kontrol. ABL bliver derefter et onkogen - det vil sige et gen, der fører til kræft.
Det nyligt dannede BCR-ABL-gen fører til kontinuerlig produktion af et protein, der har en enorm indflydelse på cellens aktivitet. Dette protein fører til kontinuerlig, hurtig multiplikation af celler, der er ude af kontrol. Derudover holder disse celler op med at dø naturligt og bliver "udødelige".
Vi forbinder denne beskrivelse af cellernes opførsel med kræft. Og med rette, fordi Philadelphia-kromosomet er en af de genetisk bestemte mekanismer for udvikling af leukæmi.
Dannelsen af leukæmi er forbundet med den ukontrollerede formering af hvide blodlegemer. Philadelphia-kromosomet, der er til stede i forløbercellerne i knoglemarven, producerer enorme mængder leukocytter, som derefter passerer ind i blodbanen og kan infiltrere en lang række organer.
Den mest almindelige type leukæmi forbundet med Philadelphia-kromosomet er kronisk myeloid leukæmi (CML) - Philadelphia-kromosomet påvises hos mere end 90% af patienterne med sygdommen.
Imidlertid er den blotte tilstedeværelse af Philadelphia-kromosomet ikke det eneste grundlag for at kvalificere leukæmi som CML, da det også kan forekomme i andre typer leukæmi. Disse inkluderer blandt andet:
- akut lymfoblastisk leukæmi (ALL)
- (mindre almindeligt) akut myeloid leukæmi (AML)
- blandet leukæmi
Philadelphia-kromosomets rolle i diagnosen og behandlingen af leukæmier
Opdagelsen af Philadelphia-kromosomet åbnede en række muligheder i diagnosen og behandlingen af leukæmier. Diagnosen og klassificeringen af typen af leukæmi er i øjeblikket baseret på flere typer forskning:
- perifert blodtal med udstrygning
- og undersøgelse af knoglemarvsceller
På grund af fremskridt inden for cytogenetisk diagnostik (evnen til at se celler under et mikroskop med meget høj forstørrelse) og molekylær diagnostik (direkte DNA-analyse), i tilfælde af mistanke om leukæmi, udføres både Philadelphia-kromosomet og BCR-ABL-fusionsgenprøverne. Bekræftelse af deres tilstedeværelse er grundlaget for diagnosen kronisk myeloid leukæmi (CML).
Philadelphia-kromosomet kan, som tidligere nævnt, også findes i andre typer leukæmi. Det er derefter en nyttig faktor til klassificering og indflydelse på valget af terapi - den specifikke type leukæmi defineres som:
- Ph (Philadelphia) -positiv
- eller Ph-negativ
Hvis Philadelphia-kromosomet er til stede, er patienten normalt kvalificeret til målrettet behandling med imatinib og derivater (se nedenfor).
Ud over et gennembrud i opdagelsen af sammenhængen mellem kromosommutationer og udviklingen af hæmatologiske kræftformer, resulterede forskning i Philadelphia-kromosomet og BCR-ABL-genet i udviklingen af moderne, målrettede metoder til anticancerterapi.
Takket være opdagelsen af et protein - produktet af BCR-ABL-genet, der forårsager kontinuerlig, ukontrolleret multiplikation af celler, er der udviklet nye grupper af lægemidler. Dette protein kaldes tyrosinkinase, og lægemidler, der hæmmer dets aktivitet, kaldes tyrosinkinasehæmmere.
Imatinib var den første tyrosinkinase-blokker, der blev introduceret til det farmaceutiske marked. Anvendelsen af dette lægemiddel til behandling af kronisk myeloid leukæmi var et vendepunkt - lægemidlet er meget effektivt og forbedrer patienternes prognose markant. I øjeblikket er der flere præparater tilgængelige på markedet med en virkningsmekanisme analog med Imatinib. De anvendes bl.a. hos de patienter, hvor Imatinib ikke leverede det forventede svar.
Philadelphia-kromosomcytogenetik er også nyttig til overvågning af sygdommens forløb og vurdering af respons på behandling. Faldet i antallet af celler med Philadelphia-kromosomet i knoglemarven indikerer et positivt svar på behandlingen.
Bibliografi:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Philadelphia-kromosomet i leukemogenese" Zhi-Je Kang et al, Chin J Cancer. 2016, onlineadgang
- "Arven fra Philadelphia-kromosomet" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1. aug. 117 (8), onlineadgang
Læs flere artikler af denne forfatter
