Interleukin-6 er et af de vigtigste signalmolekyler produceret af celler i immunsystemet. Selvom interleukin-6 har en multidirektionel virkning, er dens hovedopgave at koordinere den inflammatoriske proces i kroppen, hvor dens koncentration stiger op til 100 gange.
Indholdsfortegnelse:
- Interleukin-6 - rolle i kroppen
- Interleukin-6 - aktiveringsmekanisme
- Interleukin-6 - jernmetabolisme
- Interleukin-6 - autoimmune sygdomme
- Interleukin-6 - fedme og andre metaboliske sygdomme
- Interleukin-6 - psykiske lidelser
- Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
- Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
- Interleukin-6 - målrettede terapier
Interleukin-6 (forkortet IL-6) er et signalmolekyle, der hører til gruppen af cytokiner. IL-6 produceres og udskilles hovedsageligt af celler i immunsystemet såsom:
- monocytter
- makrofager
- lymfocytter
Derudover ikke-immunceller såsom:
- fibroblaster
- keratinocytter
- kondrocytter
- osteoblaster
- endotel
Nogle kræftceller kan også producere IL-6.
Interleukin-6 - rolle i kroppen
IL-6 blev først identificeret som en B-celledifferentieringsfaktor Senere undersøgelser har vist, at IL-6 har flere multi-retningsbestemte og systemiske effekter, såsom:
- initiering og udvikling af et inflammatorisk respons
- inducerende proteinsyntese, den såkaldte akut fase
- stimulering af knoglemarvsstamceller, især fra linjerne af granulocytter og makrofager
- regulering af knoglemetabolisme ved aktivering af osteoklaster
- aktivering og differentiering af T-celler
- stimulering af hypotalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA)
- inducerer en pyrogen effekt ved at hæve kropstemperaturen og stimulere produktionen af prostaglandiner
Interessant nok har IL-6 vist sig at være et cytokin med dobbelt aktivitet, hvilket betyder at det på den ene side kan udvise antiinflammatoriske virkninger ved at aktivere af den klassiske signalvej deltager den i spredning af tarmepitelceller og hæmmer deres programmerede død (apoptose). På den anden side forårsager det en proinflammatorisk virkning ved at aktivere den såkaldte signalveje og aktiverer derefter immunsystemet.
Under fysiologiske forhold er niveauet af IL-6 i blodet lavt. Den vigtigste faktor, der stimulerer produktionen af IL-6, er bakterielle (f.eks. LPS) og virale antigener. Ved mikrobiel infektion eller vævsskade forårsaget af for eksempel traume udvikler en akut immunrespons sig, og niveauet af IL-6 stiger kraftigt.
Interleukin-6 - aktiveringsmekanisme
Mikrobielle antigener genkendes af cellulære TLR-receptorer (Toll-lignende receptorer), der blandt andet findes i på overfladen af makrofager. Derudover kan ikke-infektiøse stoffer, såsom vævsskader forårsaget af forbrændinger, inducere cellelyse, som også kan genkendes af TLR'er. En konsekvens af TLR-aktivering, der inducerer ekspressionen af IL-6 i cellen.
Leveren har længe været betragtet som det vigtigste målorgan for IL-6. Leveren reagerer hurtigt på tilstedeværelsen af IL-6 gennem syntesen af proteiner, den såkaldte akut fase, som inkluderer: C-reaktivt protein (CRP), serumamyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin og alfa-1-antitrypsin. Derfor anvendes i klinisk praksis blodniveauer af akutte fase proteiner til at vurdere sværhedsgraden af inflammation.
IL-6 aktiverer derefter et antal immunceller såsom T-celler og B-celler, der transformeres til antistofproducerende plasmaceller. Når IL-6 når knoglemarven, stimulerer det differentieringen af blodstamceller, herunder modning af megakaryocytter, der frigiver blodplader. Forøgelsen af blodplader er karakteristisk for betændelse.
Ved hjælp af de ovennævnte mekanismer initierer og regulerer IL-6 det akutte inflammatoriske respons og letter dets progression til den vedvarende fase. Forlængelse af den vedvarende fase resulterer i ophobning af celler i immunsystemet i vævene og deres ødelæggelse. Derfor skal produktionen af IL-6 være strengt reguleret, da dens forkerte mængde kan resultere i udvikling af inflammatoriske sygdomme såsom kræft eller autoimmune sygdomme.
Interleukin-6 - jernmetabolisme
IL-6 inducerer produktionen af hepcidin, som påvirker reguleringen af jernniveauer ved at påvirke jerntransportmekanismerne. Således hæmmer hepcidin jernfrigivelse fra makrofager og hepatocytter såvel som dets reabsorption i tarmen.
Denne mekanisme har sin biologiske begrundelse, fordi jernmangel under infektion begrænser multiplikationen af mikroorganismer og er en af mekanismerne til antiinfektiøst forsvar.
Konsekvensen af langvarig betændelse og overskydende hepcidin er anæmi forbundet med kroniske sygdomme.
Interleukin-6 - autoimmune sygdomme
IL-6 letter udviklingen af det erhvervede immunrespons og styrer dets forløb. Forskellige populationer af Th-lymfocytter (hjælper) spiller en vigtig rolle under immunresponset, og når de aktiveres af passende cytokiner, kan de differentiere i en bestemt retning af immunresponset.
IL-6 inducerer differentiering af Th-lymfocytter til Th17-lymfocytter, hvilket bidrager til beskyttelse mod bakterielle eller svampeinfektioner. På den anden side hæmmer IL-6 differentieringen til Th1-lymfocytter, som spiller en rolle i immunhomeostase.
Det antages, at forstyrrelsen af regulering til fordel for Th17-lymfocytter er involveret i udviklingen af autoimmune sygdomme, da det forstyrrer immuntolerancen over for eget væv. Derfor, mens IL-6 kan være beskyttende i mange infektiøse sygdomme, synes dets aktivitet at være nøglen til at forstå patomekanismen ved autoimmune sygdomme.
Disse observationer bekræftes af undersøgelser hos mus og mennesker, hvor blokering af produktionen af IL-6 reducerer følsomheden over for Castlemans sygdom, reumatoid arthritis eller systemisk lupus erythematosus.
Interleukin-6 - fedme og andre metaboliske sygdomme
I øjeblikket postuleres det, at fedme er en sygdom ledsaget af lav grad af kronisk inflammation. Proinflammatoriske makrofager fundet i patologisk fedtvæv er en af de vigtigste kilder til IL-6 hos mennesker med overskydende kropsvægt.
Afledt af fedtvæv kan IL-6 blandt andet have en negativ indvirkning på kroppens stofskifte. gennem overdreven lipolyse og frigivelse af triglycerid og et fald i insulinfølsomhed. Det er vist, at koncentrationen af IL-6 i blodet korrelerer stærkt med fedme, insulinresistens og det metaboliske syndrom.
Interleukin-6 - psykiske lidelser
Meget ofte lider mennesker med autoimmune eller metaboliske sygdomme af kronisk træthed, søvnforstyrrelser og overdreven søvnighed i dagtimerne.
En af grundene kan være aktiveringen af den immuninflammatoriske vej initieret af IL-6, som fungerer som en forbindelse mellem immunsystemet og nervesystemet. Derfor har den evnen til at regulere den neurohormonale økonomi.
Interessant nok er koncentrationen af IL-6 i kroppen synkroniseret med den døgnrytme, hvor dens koncentration er lavere om dagen og højere om natten. Dette kan forklare noget af forekomsten af søvnighed på dets ikke-fysiologiske niveau i løbet af dagen.
Evnen af inflammation, især IL-6, til at påvirke niveauet af neurotransmittere, såsom serotonin, førte til antagelsen om, at proinflammatoriske cytokiner kan være forbundet med mentale lidelser, såsom depression eller skizofreni. IL-6 kan påvirke metaboliske veje i hjernen ved:
- aktivering af hypotalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen, hvilket resulterer i øget sekretion af stresshormonet - kortisol.
- sænke niveauet af serotonin og melatonin som et resultat af skift af tryptophan til kynureninvejen (tryptophan er en forløber for syntesen af serotonin og derefter melatonin)
- neurogenese, dvs. processen med at skabe nye nerveceller (især i hippocampus)
Det er blevet vist, at mennesker, der lider af depression, øger aktiviteten af immunsystemets celler og øger koncentrationen af IL-6 i deres blod.
Disse observationer bekræftes også af undersøgelser af laboratorierotter, der administreres subkutant visse blandinger af cytokiner.
Hos gnavere forårsagede det symptomer, der er typiske for depression - træthed, søvnløshed og manglende appetit. I den videnskabelige litteratur kaldes dette "den inflammatoriske depressionsteori".
Det er blevet vist, at højere niveauer af IL-6 i barndommen (som f.eks. Kan skyldes traumatiske oplevelser) er forbundet med en øget risiko for at udvikle depression og psykose i voksenalderen. Forhøjede niveauer af IL-6 observeres også hos mennesker med svær skizofreni og bipolar lidelse. Interessant nok falder niveauet betydeligt efter behandling og i remission.
Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
Undersøgelser viser, at stigningen i koncentrationen af proinflammatoriske cytokiner, inklusive IL-6, er 2-4 gange højere hos ældre sammenlignet med de unge. Dette fænomen kaldes "betændende", som er den betændelse, der ledsager aldring.
Selvom det molekylære grundlag for dette fænomen endnu ikke er belyst, menes det, at det blandt andet kan skyldes ændringer i koncentrationen af kønshormoner med alderen, da produktionen af IL-6 er afhængig af dem.
Øgede niveauer af IL-6 i blodet observeres hos postmenopausale og andropausale patienter. Det antages, at stigningen i IL-6-koncentration med alderen kan være en af årsagerne til aldringsforstyrrelser, der ligner symptomer på kronisk inflammation, såsom osteoporose, anæmi eller en stigning i CRP-protein.
Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
Under inflammatoriske tilstande kan koncentrationen af IL-6 stige op til 100 gange, derfor kan dens koncentration i blodet være en følsom, men ikke-specifik indikator for inflammation. Koncentrationen af IL-6 bestemmes ud fra fastende venøst blod.
Koncentrationen af IL-6 kan stige i:
- i autoimmune sygdomme, fx reumatoid arthritis, juvenil idiopatisk arthritis, inflammatoriske tarmsygdomme
- neoplastisk, fx kolorektal cancer, levercancer, lymfomer
- neurodegenerative sygdomme, fx Alzheimers sygdom
- lungesygdomme såsom astma
- bakterielle og virusinfektioner
- metaboliske sygdomme, fx fedme, type 2-diabetes, metabolisk syndrom
- kronisk sygdomsanæmi
- psykiske lidelser, fx depression, skizofreni
- osteoporose
- trombose
- transplantatafstødelsesreaktioner
- obstetriske komplikationer
Vurdering af IL-6 koncentration i blodet i klinisk praksis giver mulighed for:
- vurdering af infektionens sværhedsgrad
- sepsis diagnose, især hos nyfødte
- vurdering af prognosen ved akut pancreatitis og lungebetændelse
- tidlig risikovurdering af afstødning af transplantation
- overvåge patientens tilstand efter operationer
- overvågning af den truede graviditet
Interleukin-6 - målrettede terapier
I betragtning af at IL-6-medieret inflammation ledsager mange kroniske sygdomme, kan det være et vigtigt terapeutisk mål. T.
ocilizumab er et humaniseret monoklonalt IgG-antistof rettet mod IL-6 receptoren. Ved binding til receptoren blokerer tocilizumab sin signalering gennem IL-6.
Kliniske forsøg med tocilizumab begyndte i slutningen af 1990'erne, og det blev først officielt godkendt til behandling af Castlemans sygdom i Japan i 2005.
Siden da er tocilizumab blevet godkendt som førstelinjebiologisk behandling til behandling af moderat til svær leddegigt i over 100 lande og til juvenil idiopatisk gigt i Japan, Indien, USA og EU.
Kliniske forsøg er i øjeblikket i gang for at evaluere effektiviteten af tocilizumab i andre kroniske sygdomme.
Et andet antistof, der blokerer IL-6-vejen, er sirukumab, som i øjeblikket gennemgår kliniske forsøg til behandling af depressive lidelser.
Litteratur:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. et al. Interleukin-6 i skizofreni - er der en terapeutisk relevans? Psykiaterens front. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. og Puszczewicz M. Træthed og interleukin 6 - mangesidet forhold. Reumatologi 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. og Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. og Maśliński W. Interleukina 6 - biologisk betydning og rolle i patogenesen af leddegigt. Reumatologi 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. og Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 og lang levetid. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97-100.
- Wojtaszek M. et al. Vurdering af den prognostiske anvendelighed af Il-6 i den inflammatoriske reaktion. Sygepleje i anæstesiologi og intensivpleje 2015, 1 (1), 31–38.
Læs flere artikler af denne forfatter
