Javlor

1 ml koncentrat indeholder 25 mg vinflunin (som ditartrat).

Handling

Anticancer medicin. Ved binding med tubulin på eller i nærheden af ​​Vinca-alkaloider-bindingsstederne hæmmer vinflunin dets polymerisation i mikrotubuli, forstyrrer mikrotubulusdynamik, forårsager progressiv inhibering af mitotisk spindeldannelse og som følge heraf arresterer cellemitose og celledød ved apoptose. In vivo har vinflunin en stærk antitumoraktivitet i forskellige murine modeller af human cancer, både hvad angår forlængelse af overlevelsestiden såvel som inhibering af tumorvækst. Farmakokinetikken for vinflunin er lineær i det dosisinterval (30 mg / m2 til 400 mg / m2), der anvendes til kræftpatienter. Koncentrationen af ​​vinflunin i blodet korrelerer stort set med sværhedsgraden af ​​leukopeni, neutropeni og træthed. Ca. 67% af det er bundet til plasmaproteiner. Det terminale distributionsvolumen er højt, omkring 35 l / kg, hvilket tyder på omfattende distribution i vævene. Det metaboliseres med deltagelse af polyfunktionelle esteraser til 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - den aktive metabolit og hovedmetabolit i blodet såvel som af CYP3A4 til andre inaktive metabolitter. T0.5 af vinflunin i slutfasen er ca. 40 timer. DVFL dannes langsommere og elimineres langsommere (T0,5 ca. 120 timer). Vinflunin og dets metabolitter udskilles i fæces (2/3) og urin (1/3).

Dosering

Intravenøst. Behandling bør kun initieres af en læge med erfaring i anvendelse af kræftmedicin og bør begrænses til enheder specialiseret i administration af cytotoksisk kemoterapi. En komplet blodtælling skal udføres, inden hver behandlingscyklus påbegyndes. For at starte behandling (første indgivelse) skal start-ANC være ≥ 1.500 / mm3, antal blodplader ≥ 100.000 / mm3. Den anbefalede dosis vinflunin er 320 mg / m2. hver 3. uge Hvis WHO / ECOG-præstationsstatus (PS) er 1 eller 0, og der har været tidligere bestråling af bækkenet, skal behandlingen påbegyndes i en dosis på 280 mg / m2. I mangel af hæmatologisk toksicitet i cyklus 1, som resulterer i forsinket dosis eller dosisreduktion, kan dosis øges til 320 mg / m2 hver 3. uge i de efterfølgende cyklusser. Dosisforsinkelse i efterfølgende cyklusser på grund af toksicitet. For patienter med ANC 3 eller blodplader 3 på infusionsdagen skal behandlingen udsættes indtil forbedring (ANC ≥ 1.000 / mm3 og blodplader ≥ 100.000 / mm3) og dosisjusteres efter behov. hvis der ikke er nogen forbedring inden for 2 uger, skal behandlingen stoppes. Hvis der opstår moderat, alvorlig eller livstruende toksicitet for målorganer på dagen for den planlagte infusion, bør behandlingen udsættes, indtil det er bedt om moderat eller ikke-eksisterende toksicitet, eller indtil patienten er ved baseline, og dosis justeres efter behov; hvis der ikke er nogen forbedring inden for 2 uger, skal behandlingen stoppes. Behandlingen bør afbrydes, hvis myokardieiskæmi forekommer hos patienter med myokardieinfarkt eller angina. Dosisjusteringer afhængigt af toksicitet. Hvis en patient oplever: Grad 4 (ANC 3) neutropeni> 7 dage eller febril neutropeni (ANC 3 og feber ≥ 38,5 ° C) eller grad 2 mucositis eller forstoppelse ≥ 5 dage eller ≥ grad 3enhver varighed eller enhver anden type grad ≥ 3 toksicitet (undtagen grad 3 opkastning eller kvalme), for den første sådanne bivirkning bør dosis af vinflunin reduceres til 280 mg / m2. (til en indledende dosis på 320 mg / m2) eller op til 250 mg / m2 (til startdosis på 280 mg / m2) ved hændelse 2 skal vinflunindosis reduceres til 250 mg / m2. (i tilfælde af startdosis på 320 mg / m2) eller permanent behandling (i tilfælde af startdosis på 280 mg / m2) ved hændelse 3 bør behandlingen seponeres permanent (ved startdosis på 320 mg / m2). Dosisjusteringer til patienter med nedsat leverfunktion. Ingen dosisjustering er påkrævet for patienter med protrombintid> 70% af det normale (PW) og mindst et af følgende kriterier: . 200 mg / m2 dosis en gang hver 3. uge anbefales til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) eller hos patienter med protrombintid ≥ 50% PW og bilirubin> 3 x ULN og med aminotransferaser> ULN og GGT> ULN. Vinflunin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) eller hos patienter med en protrombintid på 5 x ULN eller med isolerede transaminaser> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN kun hvis metastatisk lever) eller med GGT-niveauer> 15 x ULN. Dosisjusteringer til patienter med nedsat nyrefunktion. CCr (kreatininclearance)> 60 ml / min - ingen dosisjustering nødvendig. Moderat nedsat nyrefunktion (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 en gang hver 3. uge Alvorlig nedsat nyrefunktion (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 kropsoverflade hver 3. uge Hvis der opstår toksicitet, skal du justere dosis til efterfølgende behandlingscyklusser som beskrevet nedenfor. Dosisjusteringer hos ældre patienter. Ingen dosisjustering er påkrævet for patienter i alderen 2 hver 3. uge. For patienter ≥ 80 år - 250 mg / m2 hver 3. uge. Hvis der opstår toksicitet, bør dosis justeres i efterfølgende behandlingscyklusser som beskrevet nedenfor. Dosisjusteringer efter toksicitet hos patienter med nedsat nyrefunktion eller ældre. Grad 4 (ANC 3) neutropeni> 7 dage eller febril neutropeni (ANC 3 og feber ≥ 38,5 ° C) eller grad 2 mucositis eller forstoppelse ≥ 5 dage eller ≥ grad 3 for enhver varighed eller anden type Grad ≥ 3 toksicitet (bortset fra grad 3 opkastning eller kvalme). Ved den første sådanne bivirkning skal dosis af vinflunin reduceres til 250 mg / m2. (til en startdosis på 280 mg / m2) eller op til 225 mg / m2 (for en startdosis på 250 mg / m2) ved hændelse 2 bør behandlingen seponeres permanent (uanset startdosis vinflunin). Måde at give. Koncentratet skal fortyndes inden administration (ved anvendelse af 0,9% NaCl-opløsning til infusion eller 5% glucoseopløsning til infusion). Administrer kun intravenøst ​​over en 20-minutters infusion. Må ikke administreres som en intravenøs bolus. Intratekal administration kan være dødelig. Lægemidlet kan administreres både gennem perifert venekateter og fra en central adgang. Når vinflunin infunderes i en perifer vene, kan det forårsage veneairritation; i tilfælde af fine eller hårde vener, lymfødem eller en nylig punktering af den samme vene, kan det være mere fordelagtigt at administrere lægemidlet under anvendelse af et centralt venekateter. For at forhindre ekstravasation skal du sørge for, at nålen er placeret korrekt i venen, inden du starter infusionen. For at skylle venen skal du altid administrere mindst det samme volumen 0,9% NaCl-opløsning til infusion eller 5% glucoseopløsning til infusion efter fortynding af lægemidlet.

Indikationer

Monoterapi til behandling af voksne patienter med avanceret eller metastatisk overgangscellekarcinom i urinvejen efter svigt af tidligere platinbehandling; effektiviteten og sikkerheden af ​​vinflunin er ikke blevet fastslået hos patienter med en præstationsstatus (PS) ≥2.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for vinflunin, andre vincaalkaloider eller et eller flere af hjælpestofferne. Nylig (inden for de sidste 2 uger) eller nuværende alvorlig infektion. Baseline Absolut Neutrofiltælling (ANC) 3 til første administration, Baseline ANC 3 til efterfølgende administrationer. Blodpladetællinger 3. Amning.

Forholdsregler

Der er ingen indikationer for anvendelse af vinflunin til børn. En komplet blodtælling skal udføres før hver vinflunininfusion for at bestemme ANC, blodplader og hæmoglobinniveauer. Den anbefalede dosis skal reduceres til patienter med hæmatologisk toksicitet. Anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for arytmier (inklusive kongestiv hjertesvigt, tidligere QT-forlængelse, hypokaliæmi) og hos patienter med en hjertesygdomshistorie (især hos patienter med myokardieinfarkt, iskæmi eller angina). Patienter, der modtager lægemidlet, skal overvåges nøje for udviklingen af ​​bivirkninger på hjertet. Administration af vinflunin bør afbrydes i tilfælde af myokardieiskæmi. På grund af risikoen for svær hyponatriæmi anbefales regelmæssig monitorering af natriumblodniveauer under behandling med vinflunin. Hos patienter med nedsat leverfunktion, moderat til svær nyreinsufficiens, bør dosis reduceres til patienter ≥75 år. Vinflunin-behandling bør seponeres hos patienter med symptomer på posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES) (såsom hovedpine, forvirring, krampeanfald, synsforstyrrelser, hypertension, kvalme, opkastning). Blodtrykket bør overvåges hos patienter, der udvikler symptomer på PRES. Hjernedannelse anbefales for at bekræfte diagnosen. Kliniske og radiologiske tegn forsvinder normalt hurtigt uden følgevirkninger efter seponering af behandlingen. På grund af vinflunins potentiale til at forårsage forstoppelse, bør patienter rådes om en passende diæt, herunder oral hydrering, fiberindtagelse og brug af afføringsmidler på dag 1 til 5 eller 7 i behandlingscyklussen. Patienter med øget risiko for forstoppelse (f.eks. Samtidig opioide analgetika, peritoneal kræft, abdominal resistens, tidligere større abdominal kirurgi) bør få osmotiske afføringsmidler en gang dagligt om morgenen før morgenmaden på dag 1 til 7. . Dosen af ​​vinflunin bør justeres, hvis gastrointestinal toksicitet eller mucositis er til stede.

Uønsket aktivitet

Meget almindelig: neutropeni, leukopeni, anæmi, trombocytopeni, hyponatriæmi, nedsat appetit, perifer sensorisk neuropati, forstoppelse, mavesmerter, opkastning, kvalme, stomatitis, diarré, alopeci, myalgi, asteni, træthed, reaktioner på injektionsstedet feber, vægttab. Almindelig: infektion med neutropeni, infektion (viral, bakteriel, svampe), febril neutropeni, overfølsomhed, dehydrering, søvnløshed, synkope, hovedpine, svimmelhed, neuralgi, dysgeusi, neuropati, ørepine, takykardi, hypertension, venøs trombose, betændelse vener, hypotension, dyspnø, hoste, tarmobstruktion, dysfagi, ændringer i den bukkale del af munden, fordøjelsesbesvær, udslæt, nældefeber, kløe, overdreven svedtendens, muskelsvaghed, smerter i leddene, ryg, kæbe, lemmer, knogler, skelet, brystsmerter, kulderystelser, smerter, hævelse. Ikke almindelig: Neutropen sepsis, tumorsmerter (rapporteret efter markedsføring), syndrom med uhensigtsmæssig antidiuretisk hormonsekretion (SIADH) (rapporteret efter markedsføring), perifer motorisk neuropati, synsforstyrrelser, svimmelhed, tinnitus, myokardieiskæmi, myokardieinfarkt, akut åndedrætssyndrom (ARDS), ondt i halsen og strubehovedet, smertefuld synke, gastrisk lidelse, spiserør, tandkødslæsioner, tør hud, erytem, ​​nyresvigt, ekstravasation, forhøjede transaminaser, øget kropsvægt. Sjælden: posterior reversibel encefalopatisyndrom (rapporteret efter markedsføring).

Graviditet og amning

Dyreforsøg har vist, at vinflunin er teratogent og embryotoksisk; der er en potentiel risiko for at udvikle embryo-føtale defekter hos mennesker. Vinflunine bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Fertile mænd og kvinder skal bruge effektiv prævention under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste administration af vinflunin. Hvis graviditet opstår under behandlingen, skal patienten informeres om risikoen for det ufødte barn og overvåges nøje. Genetisk rådgivning bør overvejes. Genetisk rådgivning anbefales også til patienter, der ønsker at få børn efter behandling. Amning er kontraindiceret under behandling med vinflunin. På grund af muligheden for irreversibel infertilitet i forbindelse med vinfluninbehandling bør opbevaring af sædprøven før behandling påbegyndes.

Kommentarer

I tilfælde af bivirkninger, der påvirker evnen til at koncentrere sig og reagere (f.eks. Træthed, svimmelhed, besvimelse), anbefales det ikke at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Lægemidlet skal opbevares ved 2-8 grader C.

Interaktioner

Vinflunin har ingen inducerende egenskaber for CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4 og er heller ikke en hæmmer af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4. Ingen farmakokinetiske interaktioner blev observeret med cisplatin, carboplatin, capecitabin, gemcitabin og doxorubicin (skønt kombinationen med doxorubicin er forbundet med en særlig høj risiko for hæmatologisk toksicitet). Vinflunin er et Pgp-substrat som andre vinca-alkaloider, men med lavere affinitet - risikoen for klinisk signifikante interaktioner i denne mekanisme skal være lav. Stærke hæmmere af CYP3A4 (fx ritonavir, ketoconazol, itraconazol og grapefrugtjuice) og stærke inducere (f.eks. Rifampicin og perikon - Hypericum perforatum) kan øge eller sænke blodniveauerne af henholdsvis vinflunin og DVFL - kombinationen af ​​vinflunin og disse lægemidler bør undgås . Paclitaxel og docetaxel (CYP3-substrater) kan nedsætte metabolismen af ​​vinflunin let. Samtidig brug af vinflunin og andre lægemidler, der forlænger QT / QTc-intervallet, anbefales ikke på grund af den øgede risiko for arytmi. Anvendelsen af ​​vinflunin med pegyleret / liposomal doxorubicin resulterede i en tilsyneladende 15-30% stigning i koncentration og et 2 til 3 gange tilsyneladende fald i AUC for doxorubicin, mens det ikke var i koncentrationen af ​​doxorubicinolmetabolitten (sådanne ændringer kan være relateret til adsorptionen af ​​vinflunin på liposomerne og en ændring i distributionen blodkomponenter) - brug denne type kombination med forsigtighed. Samtidig brug af opioide analgetika med vinflunin kan øge risikoen for forstoppelse.

Præparatet indeholder stoffet: Vinflunin