Mandag den 11. marts 2013.- Forskere fra Vall d'Hebron udrydder lungekræft i gnavere ved at hæmme Myc-protein
Behandlingen forårsager ikke bivirkninger eller skaber resistens, så den fremstår som en terapeutisk mulighed for flere typer af tumor.
Forskere ved Institut for Onkologi ved Vall d'Hebron Hospital (VHIO) i Barcelona har formået at eliminere lungetumorer hos mus ved at hæmme Myc, et protein, der spiller en nøglerolle i udviklingen af visse kræftformer. Undersøgelsen, der er offentliggjort i tidsskriftet Genes & Development, bekræfter, at behandlingen ikke forårsager bivirkninger.
Myc er involveret i cellulære processer såsom spredning, differentiering og apoptose (programmeret celledød, essentielt for vævsregenerering og fjernelse af beskadigede celler). Når dette protein gennemgår en ubalance, forekommer ukontrolleret cellevækst, hvilket igen kan føre til forekomst af tumorer i forskellige væv. Faktisk findes det deregulerede Myc-protein i de fleste tumorer, inklusive bryst, livmoder, tyktarmer, lunge og mave.
Værket, instrueret af Dr. Laura Soucek, viser, at Myc kan kontrolleres og hæmmes gennem en mutant Omomyc. Soucek forklarer i denne forbindelse, at "selv hvis en mekanisme bag tumorudvikling klart identificeres, er det stadig ekstremt kompliceret at bestemme, hvordan man skal gribe ind i det interne maskineri i celler eller ændre genetiske processer."
"Vi har fundet en måde at hæmme Myc gennem Omomyc, " fortsætter han. "Vi inducerede Omomyc ved genterapi hos mus gennem og formåede at aktivere og deaktivere det ved at administrere et antibiotikum til musene i deres drikkevand."
I studiet blev der induceret flere lungetumorer i gnavere (op til 200 i hvert individ), og episoder med Myc-hæmning blev opnået ved at aktivere Omomyc-ekspression i fire uger, efterfulgt af fire-ugers hvileperioder. Denne terapi, der kaldes metronomisk, blev opretholdt i mere end et år, hvori tumorenes forløb i hver mus regelmæssigt blev kontrolleret.
Alle mus var fri for tumorer efter inhiberingsperioden først, men 63% af tilfældene vendte tilbage. Efter Myc-inhiberingsperioden dukkede kun 11% af de indledende tumorer op.
Ifølge Dr. Soucek, "var det vigtigste fund, at der ikke var tegn på resistens mod behandling. Dette er en af de største ulemper ved mange kræftbehandlinger: sygdommen udvikler resistens og kan blive endnu mere aggressiv."
Endelig, og efter mere end et års behandling, blev der kun påvist 2 tumorer hos mus, der modtog otte cyklusser af hæmning plus hvile. Den eneste adaptive mekanisme, som mus udviklede til behandling, var undertrykkelse af Omomyc-ekspression i disse tumorer.
"Disse resultater er enormt positive for os, fordi et års levetid fra en mus svarer til næsten 40 menneskelige år. Det faktum, at resultaterne opretholdes over tid, at der ikke er nogen tilbagefald af tumor eller resistens, antyder, at målrettet behandling af Myc kan tilbyde en hidtil uset måde at komme videre på, ”tilføjer den vigtigste forsker.
Tidligere undersøgelser udført af Soucek havde allerede vist, at Myc-hæmning kunne stoppe tumorprocesser. På baggrund af proteinets vigtige rolle som et regulerende gen var der imidlertid bekymring for, at langtidsbehandling kunne forårsage signifikante og ukontrollerbare bivirkninger, såsom epitelvæv eller knoglemarvsatrofi.
Potentialet for resistens blev også sat spørgsmålstegn ved, da det også gives i mange andre lignende behandlinger. Resultaterne af denne seneste undersøgelse bekræfter, at tumorer efter flere og periodiske anvendelser af Omomyc (Myc-hæmmeren) ikke udvikler nogen modstand, bivirkningerne er milde og fuldstændigt reversible, og næsten alle indledende tumorer udryddes, endda i avanceret sygdom.
"For at gøre resistensen virkelig ikke-eksisterende blev der taget hensyn til det værste tilfælde, " siger Dr. Soucek, "som var evalueringen af effekten af hæmning af p53 (et cellecyklusregulerende protein) under undertrykkelsen af Myc, fordi uden p53 kan en tumor akkumulere et stort antal mutationer. "
Enhver mulighed for mutation, der er modstandsdygtig over for Myc-hæmning, ville have fundet sted i fravær af p53, siger den vigtigste efterforsker. "Så nu har vi vist, at den langsigtede hæmning af Myc ikke kun stopper væksten af lungetumoren på ubestemt tid, men også tillader den progressive vækst af tumoren uden bivirkninger eller resistens. Disse resultater bekræfter, at Myc er et mål tegn på nye kræftmedicin, ”siger han.
Nu er forskernes udfordring at gøre Myc-hæmning levedygtig fra et farmakologisk synspunkt. "Dette vil være det sidste trin, før vi designer kliniske forsøg med Myc-hæmmere, " konkluderede Soucek.
Kilde:
Tags:
Cut-And-Barn Regenerering Lægemidler
Behandlingen forårsager ikke bivirkninger eller skaber resistens, så den fremstår som en terapeutisk mulighed for flere typer af tumor.
Forskere ved Institut for Onkologi ved Vall d'Hebron Hospital (VHIO) i Barcelona har formået at eliminere lungetumorer hos mus ved at hæmme Myc, et protein, der spiller en nøglerolle i udviklingen af visse kræftformer. Undersøgelsen, der er offentliggjort i tidsskriftet Genes & Development, bekræfter, at behandlingen ikke forårsager bivirkninger.
Myc er involveret i cellulære processer såsom spredning, differentiering og apoptose (programmeret celledød, essentielt for vævsregenerering og fjernelse af beskadigede celler). Når dette protein gennemgår en ubalance, forekommer ukontrolleret cellevækst, hvilket igen kan føre til forekomst af tumorer i forskellige væv. Faktisk findes det deregulerede Myc-protein i de fleste tumorer, inklusive bryst, livmoder, tyktarmer, lunge og mave.
Værket, instrueret af Dr. Laura Soucek, viser, at Myc kan kontrolleres og hæmmes gennem en mutant Omomyc. Soucek forklarer i denne forbindelse, at "selv hvis en mekanisme bag tumorudvikling klart identificeres, er det stadig ekstremt kompliceret at bestemme, hvordan man skal gribe ind i det interne maskineri i celler eller ændre genetiske processer."
"Vi har fundet en måde at hæmme Myc gennem Omomyc, " fortsætter han. "Vi inducerede Omomyc ved genterapi hos mus gennem og formåede at aktivere og deaktivere det ved at administrere et antibiotikum til musene i deres drikkevand."
I studiet blev der induceret flere lungetumorer i gnavere (op til 200 i hvert individ), og episoder med Myc-hæmning blev opnået ved at aktivere Omomyc-ekspression i fire uger, efterfulgt af fire-ugers hvileperioder. Denne terapi, der kaldes metronomisk, blev opretholdt i mere end et år, hvori tumorenes forløb i hver mus regelmæssigt blev kontrolleret.
Alle mus var fri for tumorer efter inhiberingsperioden først, men 63% af tilfældene vendte tilbage. Efter Myc-inhiberingsperioden dukkede kun 11% af de indledende tumorer op.
Ifølge Dr. Soucek, "var det vigtigste fund, at der ikke var tegn på resistens mod behandling. Dette er en af de største ulemper ved mange kræftbehandlinger: sygdommen udvikler resistens og kan blive endnu mere aggressiv."
Endelig, og efter mere end et års behandling, blev der kun påvist 2 tumorer hos mus, der modtog otte cyklusser af hæmning plus hvile. Den eneste adaptive mekanisme, som mus udviklede til behandling, var undertrykkelse af Omomyc-ekspression i disse tumorer.
'Meget positive' resultater
"Disse resultater er enormt positive for os, fordi et års levetid fra en mus svarer til næsten 40 menneskelige år. Det faktum, at resultaterne opretholdes over tid, at der ikke er nogen tilbagefald af tumor eller resistens, antyder, at målrettet behandling af Myc kan tilbyde en hidtil uset måde at komme videre på, ”tilføjer den vigtigste forsker.
Tidligere undersøgelser udført af Soucek havde allerede vist, at Myc-hæmning kunne stoppe tumorprocesser. På baggrund af proteinets vigtige rolle som et regulerende gen var der imidlertid bekymring for, at langtidsbehandling kunne forårsage signifikante og ukontrollerbare bivirkninger, såsom epitelvæv eller knoglemarvsatrofi.
Potentialet for resistens blev også sat spørgsmålstegn ved, da det også gives i mange andre lignende behandlinger. Resultaterne af denne seneste undersøgelse bekræfter, at tumorer efter flere og periodiske anvendelser af Omomyc (Myc-hæmmeren) ikke udvikler nogen modstand, bivirkningerne er milde og fuldstændigt reversible, og næsten alle indledende tumorer udryddes, endda i avanceret sygdom.
Det værste tilfælde
"For at gøre resistensen virkelig ikke-eksisterende blev der taget hensyn til det værste tilfælde, " siger Dr. Soucek, "som var evalueringen af effekten af hæmning af p53 (et cellecyklusregulerende protein) under undertrykkelsen af Myc, fordi uden p53 kan en tumor akkumulere et stort antal mutationer. "
Enhver mulighed for mutation, der er modstandsdygtig over for Myc-hæmning, ville have fundet sted i fravær af p53, siger den vigtigste efterforsker. "Så nu har vi vist, at den langsigtede hæmning af Myc ikke kun stopper væksten af lungetumoren på ubestemt tid, men også tillader den progressive vækst af tumoren uden bivirkninger eller resistens. Disse resultater bekræfter, at Myc er et mål tegn på nye kræftmedicin, ”siger han.
Nu er forskernes udfordring at gøre Myc-hæmning levedygtig fra et farmakologisk synspunkt. "Dette vil være det sidste trin, før vi designer kliniske forsøg med Myc-hæmmere, " konkluderede Soucek.
Kilde:
