I undersøgelsen, der blev offentliggjort i denne digitale udgave af tidsskriftet 'Cell' torsdag og udført af et internationalt team, der inkluderer eksperter fra National Human Genome Research Institute (NHGRI) fra National Institute of Health (NIH) i De Forenede Stater, blev en gruppe islændere analyseret. Mennesker med pigmentreduktion er mere følsomme over for solen, men kan lettere tiltrække sollys for at generere D3-vitamin, et vigtigt næringsstof til sunde knogler.
Forskerne analyserede data fra den fulde genomforeningsundersøgelse (GWAS) for denne gruppe islændinge. GWAS sammenligner hundreder af tusinder af almindelige forskelle i individers DNA for at se, om nogen af disse varianter er forbundet med en kendt egenskab.
"De gener, der er involveret i hudpigmentering, har også en vigtig rolle i menneskers sundhed og sygdom, " sagde NHGRIs videnskabelige direktør Dan Kastner. Efter hans mening forklarer denne undersøgelse en kompleks molekylær vej, der også kan bidrage til viden om hudsygdomme, såsom melanom, som er forårsaget af interaktion mellem genetisk modtagelighed og miljøfaktorer.
GWAS-data førte forskere til at fokusere på den interferon-regulerende genfaktor 4 (IRF4), der tidligere var forbundet med immunitet, ved at fremstille et protein, der stimulerer produktionen af interferoner, proteiner, der bekæmper vira eller skadelige bakterier. Forskerne observerede, at IRF4-genet kun udtrykkes i høje niveauer i lymfocytter, en vigtig type hvide blodlegemer i immunsystemet, og i melanocytter, specialiserede hudceller, der producerer melaninpigmentet.
På denne måde etablerer undersøgelsen en forbindelse mellem IRF4-genet og pigmenteringskarakteristikken. "Fuld genomforeningsundersøgelser opdager mange genomiske varianter, der er forbundet med humane træk, og de fleste af dem findes i ikke-proteinkodende genomregioner, " sagde William Pavan, medforfatter og forsker af forskningsafdelingen i Genetiske sygdomme i NHGRI.
"Undersøgelsen af biologiske processer og molekylære mekanismer, der involverer varianter i disse dårligt udforskede dele af genomet, er en vanskelig del af vores arbejde. Dette er et af de få tilfælde, hvor forskere har været i stand til at forbinde en variant i en ikke-kodende genomregion med en funktionel mekanisme, ”bemærker han.
Den islandske GWAS producerede millioner af varianter blandt de mennesker, der var i undersøgelsen. Forskerne fokuserede deres analyse på 16.280 varianter beliggende i regionen omkring IRF4-genet og brugte derefter en automatiseret kortlægningsproces til at undersøge sættet af varianter på IRF4 hos 95.085 mennesker i Island. En siliciumchip, der bruges i den automatiserede proces, gør det muligt at medtage et stort antal varianter i analysen.
Data afslørede, at en variant i et ikke-kodende område, en enhancer, der regulerer IRF4-genet, er forbundet med det kombinerede træk af solfølsomhed, brunt hår, blå øjne og fregner. Forskningen placerer IRF4 blandt de mere end 30 gener, der er knyttet til pigmentering, inklusive en genetisk variant, der tidligere var fundet hos mennesker med fregner og rødt hår.
En del af teamet, inklusive medforfattere af NHGRI, analyserede IRF4's rolle i stien relateret til pigmentregulering og demonstrerede gennem cellekulturundersøgelser og test i mus og zebrafisk, at to transkriptionsfaktorer, proteiner, der slå gener til og fra, interagere i den genetiske vej med IRF4, til sidst aktivering af ekspressionen af et enzym kaldet tyrosinase.
En af transkriptionsfaktorerne for stien, MITF, er kendt som melanocyt-masterregulatoren, da den aktiverer ekspressionen af IRF4, men kun i nærvær af TFAP2A-transkriptionsfaktoren. Således forårsager en større ekspression af tyrosinase en stigning i melaninpigmentproduktion i melanocytter.
Den nyligt opdagede variant fungerer som en intensitetsregulator. Når afbryderen på IRF4-forstærkeren er i tændt-stilling, genereres der meget pigment. Melaninpigmentet overføres fra melanocytter til keratinocytter, en type hudcelle nær overfladen og beskytter huden mod UV-stråling mod sollys.
Hvis afbryderen er dårligt aktiveret, som det er tilfældet, når den opdagede variant er indeholdt, er vejen mindre effektiv, hvilket resulterer i reduceret tyrosinaseekspression og melaninproduktion. Den nøjagtige mekanisme, der genererer fregner, er endnu ikke kendt, men Dr. Pavan antyder, at epigenetisk variation kan spille en rolle i fregner.
Forfatterne af denne undersøgelse forstår imidlertid, at mere forskning er nødvendig for at bestemme den mekanisme, som IRF4 er involveret i, hvordan melanocytter reagerer på UV-stråler, som kan inducere fregner og være relateret til melanom, typen af hudkræft med den højeste dødelighed.
Kilde: www.DiarioSalud.net
